NCCN 儿童急性淋巴细胞白血病指南2020.1版（4）

 星期三                  

           2019年8月28日    

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儿童 ALL 指南

目录

---

系统治疗原则^a,b（PEDALL-F）

PEDALL-F,1/12

B-ALL的系统治疗方案

英文版

中文版

Ph阴性B-ALL的方案

方案组成和适用的危险度分组见PEDALL-F（3/12）

●COG AALL0932 方案^c (基于COG AALL0331方案¹)

●COG AALL1131方案^c,2,3 (基于COG AALL0232方案⁴)

●DFCI ALL 方案 05-001⁵

●DFCI ALL 方案 16-001^c(基于DFCI ALL 05-001方案)

●全程XVI方案（基于全程XV方案^6,7）

●全程XVII 方案^c(基于全程 XV方案^6,7)

Ph样B-ALL的方案

方案组成和适用的危险度分组见PEDALL-F（4/12）

●COG AALL1131方案^2,3 + 达沙替尼^c,8

●COG AALL1521 方案 + 鲁索替尼^c

●DFCI-ALL 16-001 方案+ 达沙替尼^c

●全程XVII 方案+ 达沙替尼/鲁索替尼^c,9

Ph阳性B-ALL的方案

方案组成和适用的危险度分组见PEDALL-F（5/12）  

●EsPhALL 方案（如：COG AALL1122或COG AALL1631标准组）：伊马替尼或达沙替尼^c；联合高危组以Berlin-Frankfurt-Münster为基础的方案¹⁰

●COG AALL0031方案：伊马替尼^c；基于POG/CCG方案的诱导后强化化疗^11,12

●COG AALL0622 方案¹³：达沙替尼；基于POG/CCG方案的诱导后强化化疗^11,12

●全程XVII 方案^c（第15天加达沙替尼）

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

c.正在进行的多中心或合作研究的临床试验。

PEDALL-F,2/12

T-ALL和婴儿ALL的系统治疗方案

英文版

中文版

T-ALL的方案^d,e,f

方案组成和适用的危险度分组见PEDALL-F（6/12） 

●COG AALL1231方案^c

●COG AALL0434方案¹⁴

●基于DFCI ALL 05-001方案的DFCI ALL 方案⁵

●DFCI ALL方案16-001^c (基于DFCI ALL 05-001方案)

●基于XVII方案的SJCRH 方案^c

婴儿ALL的方案

方案组成和适用的危险度分组见PEDALL-F（6/12）  

●Interfant方案 ^15-17

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

c.正在进行的多中心或合作研究的临床试验。

d.对于所有的T-ALL患者，特别是那些MRD+或在诊断时有中枢神经系统疾病的患者，在诱导后治疗后加用奈拉滨是合适的。对于诱导缓解失败（诱导治疗后未达CR）的患者，强烈建议考虑在诱导治疗后进行包含奈拉滨在内的治疗。

e.所有患者在治疗的任何治疗阶段都推荐进行针对中枢神经系统的鞘内化疗。

f.对于CNS-3患者，应强烈建议考虑行颅脑放射治疗；对于其它高危T-ALL患者，进行颅脑放射治疗是合适的。

PEDALL-F,3/12

Ph阴性B-ALL方案的组成

英文版

中文版

方案组成^a,g

危险度分组：低危组 (LR), 标危(SR), 高危(HR), 极高危(VHR)

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

g.关于所有阶段（包括诱导IA、IB阶段；CNS阶段；早期、延迟强化阶段；维持治疗阶段；巩固IA、IB、IC阶段；II阶段；再次诱导I、II阶段；间歇期维持I、II阶段）治疗的详情，见参考文献。

h.极高危组治疗还应包括：环磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷。

PEDALL-F,4/12

Ph样B-ALL方案的组成

英文版

中文版

方案组成^a,g

危险度分组: 低危(LR)、标危(SR)、高危(HR)、极高危(VHR)

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

c.正在进行的多中心或合作研究的临床试验。

g.关于所有阶段（包括诱导IA、IB阶段；CNS阶段；早期、延迟强化阶段；维持治疗阶段；巩固IA、IB、IC阶段；II阶段；再次诱导I、II阶段；间歇期维持I、II阶段）治疗的详情，见参考文献。

PEDALL-F,5/12

Ph阳性B-ALL方案的组成

英文版

中文版

方案组成^a,g

危险度分组: 低危(LR)、标危(SR)、高危(HR)、极高危(VHR)

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

c.正在进行的多中心或合作研究的临床试验。

g.关于所有阶段（包括诱导IA、IB阶段；CNS阶段；早期、延迟强化阶段；维持治疗阶段；巩固IA、IB、IC阶段；II阶段；再次诱导I、II阶段；间歇期维持I、II阶段）治疗的详情，见参考文献。

PEDALL-F,6/12

T-ALL和婴儿ALL方案的组成

英文版

中文版

方案组成^a,g

危险度分组: 低危 (LR)、标危(SR)、高危(HR)、极高危(VHR)

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

b.6-MP、6-TG剂量调整见药物基因组学（PEDALL-G）。

c.正在进行的多中心或合作研究的临床试验。

g.关于所有阶段（包括诱导IA、IB阶段；CNS阶段；早期、延迟强化阶段；维持治疗阶段；巩固IA、IB、IC阶段；II阶段；再次诱导I、II阶段；间歇期维持I、II阶段）治疗的详情，见参考文献。

i.将AALL1231诱导治疗的患者桥接到以含奈拉滨的AALL0434诱导后治疗是合理的。

j.接受SJCRH TXVII治疗的高危患者在诱导后进入强化期，然后进入巩固期治疗。

PEDALL-F,7/12

复发/难治性Ph阴性ALL的治疗方案

英文版

中文版

复发/难治性ALL的治疗方案^k,l

Ph阴性ALL^a

●UKALL R3为基础的化疗¹⁹

●COG AALL01P2方案²⁰ 

●ALL-REZ BFM90方案²¹

●COG AALL07P1方案²²

●Blinatumomab单抗^m,23,24

●Tisagenlecleucel (难治性或 ≥2次复发)^o,p,27

►对于复发/难治或HSCT后复发的B-ALL患者，可考虑参加针对CD19、CD22或其它抗原靶点的临床试验

►考虑参加有人源化或完全人源结构域的CAR-T治疗临床试验

●Inotuzumab ozogamicin^n,25,26

●含氯法拉滨的方案（如氯法拉滨、环磷酰胺、依托泊苷）^28,29

●含氟达拉滨的方案：FLAG-IDA：氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF±伊达比星³⁰

●以大剂量阿糖胞苷为基础的方案（如大剂量阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶）³¹

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

k.见造血干细胞移植的原则（PEDALL-J）。

l.指南中方案包括处理特殊部位的髓外复发 (如睾丸)。

m.Blinatumomab单抗可能引起严重、威胁生命或致命的不良事件，包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。了解风险评估和缓解策略（REMS）计划和/或使用药物的经验以及密切监测患者至关重要。重要的是要严格遵循blinatumomab药品准备（包括混合）和给药的指导，以尽量减少药物治疗差错，包括用量不足和过量。详情见：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125557.

n.Inotuzumab ozogamicin单抗尚未被FDA批准用于儿童，已显示存在肝脏毒性，包括致命和危及生命的肝静脉阻塞疾病，以及增加HSCT后非复发性死亡的风险，详情见：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.

o.Tisagenlecleucel可致CRS，包括致命或危及生命的毒性反应。存在活动性感染或炎症性疾病的病人不宜使用。用托珠单抗治疗严重或危及生命的CRS。神经毒性也是严重的或危及生命的毒性反应，可发生在治疗后，也可与CRS同时出现。应在治疗后监测神经毒性事件。根据需要提供支持治疗。Tisagenlecleucel治疗必须进行严格的REMS计划后才能使用。更多详情见：

https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.

p.见系统性治疗-免疫治疗（PEDALL-F[10/12]）。

PEDALL-F,8/12

复发/难治性Ph阳性ALL的治疗方案

英文版

中文版

复发/难治ALL方案^k,l

Ph阳性ALL^a

●化疗为基础+TKI，CR后行HSCT

●列于PEDALL-F（7/12）中针对Ph阴性ALL的治疗方案联用下面列出的TKI可考虑用于Ph阳性ALL

●可考虑选用的TKI：

►达沙替尼

►伊马替尼

●Blinatumomab单抗(若TKI不能耐受或耐药)^m,24,32

●Tisagenlecleucel (若TKI不能耐受/耐药或 HSCT后复发)^o,p,27

●Inotuzumab ozogamicin(若TKI不能耐受/耐药)^n,25,26

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

k.见造血干细胞移植的原则（PEDALL-J）。

l.指南中方案包括处理特殊部位的髓外复发 (如睾丸)。

m.Blinatumomab单抗可能引起严重、威胁生命或致命的不良事件，包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。了解风险评估和缓解策略（REMS）计划和/或使用药物的经验以及密切监测患者至关重要。重要的是要严格遵循blinatumomab药品准备（包括混合）和给药的指导，以尽量减少药物治疗差错，包括用量不足和过量。详情见：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125557.

n.Inotuzumab ozogamicin单抗尚未被FDA批准用于儿童，已显示存在肝脏毒性，包括致命和危及生命的肝静脉阻塞疾病，以及增加HSCT后非复发性死亡的风险，详情见：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.

o.Tisagenlecleucel可致CRS，包括致命或危及生命的毒性反应。存在活动性感染或炎症性疾病的病人不宜使用。用托珠单抗治疗严重或危及生命的CRS。神经毒性也是严重的或危及生命的毒性反应，可发生在治疗后，也可与CRS同时出现。应在治疗后监测神经毒性事件。根据需要提供支持治疗。Tisagenlecleucel治疗必须进行严格的REMS计划后才能使用。更多详情见：

https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.

p.见系统性治疗-免疫治疗（PEDALL-F[10/12]）。

PEDALL-F,9/12

复发/难治性T-ALL的治疗方案

英文版

中文版

复发/难治ALL方案^k,l

T-ALL^a

●含奈拉滨的方案：如奈拉滨、环磷酰胺、依托泊苷³³

●含硼替佐米的方案：硼替佐米、长春新碱、多柔比星、培门冬酶、泼尼松或地塞米松²²

●UKALL R3阶段1：地塞米松、米托蒽醌、培门冬酶、长春新碱¹⁹

●BFM 强化阶段1：大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷、地塞米松、培门冬酶、长春新碱、环磷酰胺

●若存在ABL易位，可考虑采用以TKI为基础方案的治疗

脚注：

a.所有方案应包括CNS预防的系统治疗（如MTX, Ara-C）和/或鞘内治疗(如鞘注MTX、鞘注Ara-C；包含MTX、Ara-C、皮质类固醇的三联鞘注)。

k.见造血干细胞移植的原则（PEDALL-J）。

l.指南中方案包括处理特殊部位的髓外复发 (如睾丸)。

PEDALL-F,10/12

靶向CD19的CAR-T治疗

英文版

中文版

Tisagenlecleucel^o

●FDA批准的tisagenlecleucel的适应症是难治性或复发≥2次的年龄＜26岁伴CD19+ 的B-ALL患者。值得注意的是，已公布的CAR-T细胞治疗＜12月的婴儿ALL的经验不足。

►复发包括骨髓内和/或髓外病变。CAR-T治疗对髓外病变有效。

●在分离采集T细胞之前，考虑避免使用可能会显著影响淋巴细胞绝对计数和/或T淋巴细胞功能的药物。

●在输注tisagenlecleucel细胞(或其它CAR-T细胞)之前，建议采用以下方案清除淋巴细胞（允许采用其它替代方案）：

►氟达拉滨（30mg/m² iv ×4天）

►环磷酰胺（500mg/m² iv ×2天，在使用第1剂氟达拉滨时开始使用）

►在化疗预处理清除淋巴细胞后2-14天输注tisagenlecleucel细胞。建议在输注tisagenlecleucel细胞28天后评估疗效。

●在tisagenlecleucel说明书中，包含细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性的毒性处理建议。托珠单抗和皮质类固醇是治疗CRS和神经毒性的主要选择。^34,35有关CAR-T细胞毒性分级、监测和管理的详细信息，请参阅美国移植和细胞治疗协会（ASTCT，前身为ASBMT）的共识分级³⁶和CARTOX管理指南。³⁷

●低丙种球蛋白血症：Tisagenlecleucel治疗后应监测IgG水平，并根据标准指南静脉或皮下使用免疫球蛋白替代治疗(一般在IgG <400 mg/dL时补充)。

●监测B细胞发育不良（BCA），可作为象征功能性CAR-T细胞持久存在的一种替代方法。

●Tisagenlecleucel治疗后桥接异基因造血干细胞移植的作用尚不明确。Tisagenlecleucel持久存在（BCA持续存在）可在不接受造血干细胞移植的情况下获得持久的临床缓解。²⁷

●对于功能性CAR-T细胞持续存在的患者，后续接种疫苗的作用尚无定论。

●鼓励患者参与登记国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）细胞治疗注册表。^q

脚注：

o.Tisagenlecleucel可致CRS，包括致命或危及生命的毒性反应。存在活动性感染或炎症性疾病的病人不宜使用。用托珠单抗治疗严重或危及生命的CRS。神经毒性也是严重的或危及生命的毒性反应，可发生在治疗后，也可与CRS同时出现。应在治疗后监测神经毒性事件。根据需要提供支持治疗。Tisagenlecleucel治疗必须进行严格的REMS计划后才能使用。更多详情见：

https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.

q.国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）追踪产品化的CAR-T治疗后的安全性和有效性数据。更多详情见：

https://www.cibmtr.org/DataManagement/DataCollectionForms/Documents/4100/Rev4.0/4100R4.0.pdf.

PEDALL-F,11/12

参考文献1-21

PEDALL-F,12/12

参考文献22-37

END

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